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微波消融术联合肝动脉介入栓塞术治疗肝细胞癌的临床研究
来源: 发布时间:2017-03-28 点击量: 1208

【 摘要】 目的:比较微波消融术(m icrow ave ablation,M W A ) 联合或者不联合经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arter i a l chem oem bolization,TA CE )治疗肝细胞癌(H C C ) 的临床疗效以及不良反应。 方法:选择 89 例 2006 年 10 月至 2009 年 7 月入我院治疗的肿瘤直径≤5cm 的原发性肝细胞癌患者 ,采用随机数字法分为 M W A 联 合 TA CE 组(a = 44 ) 或者单独 M W A 组(n = 45 )进行 随机对 照研究 ,观察两组患者的总生存率 (O s) 、无 复发生 存率 (R FS) 以及不 良反应 。 结果 :所有患者均治疗成功 ,随访 时间为 7 —62 个月 ,随访结 束时联合组 患者死亡 15 人 ,微波组死亡 人。 联合组、微波组分号 16 人 人出现疾 苏 展。 1年、2 年、3 年 0s 分别 为 86.4% ,74.4% , 61.8%和 77.4% ,63.6% ,50.0%。 对应 的 RFS 为 72.4% ,61.6% ,45.8%和 61.7% ,52.2% ,39.8% 。 联合组 的 0 S 以及 R FS 高于单纯微波组(风险 比率 H R 为 0 .323 ,95%CI 为 0.295 —0.351,P = 0.002 ;风险 比率 H R 为 0.258 ,95%C I为 0.230 —0.286 ,P = 0 .02) 。 研究过程中无 治疗 相关性死 亡。 对相关 因素进行 Logistic 回归分 析 ,治疗分配 、肿瘤 大小 、肿瘤 数 目是 0 s 相关 预后 因素 ,治 疗分 配、肿 瘤 大小是 R FS 相关 预后 因子 。 结论 : M W A 联合 TA CE 术治疗病灶 ~ < 5cm 的 H CC 患者疗效优于单独的 M W A 治疗疗 效。

原发性肝癌发病率在全球居第六位 ,死亡率为第三位, 其 中 70% 一90%为肝 细胞癌 (H CC ) … 。 随着 诊断手 段 的不 断进步,很多患者在诊断时分期越来越早,但仍然只有少于 30%的患者可以从手术切除、肝移植 、经皮消融术等治疗方 式中获益。 H CC 的治疗一直没有普遍认可的方案 ,经肝动脉 化疗栓塞术 和微波消融 术等 这些 局部 微创 治疗 可 以单独 也 可以联合应用 于肝 细胞癌患者的治疗 ,以达 到成功 消灭肿瘤 组织和最大 限度保 护正常肝脏组织功能 的平衡 性 。 TA CE 术 通过栓塞肿瘤供血血管以及定向化疗使肿瘤组织凝固性坏 死,减缓肿瘤进展进而提高患者生存率,常用于中晚期患者 的治疗 I4J。 微 波 消融 则 因其 有 效 性 和 安 全 性 成 为 早 期 H C C 常用的治疗方法,尤其是对于伴肝功能损伤或者无肝移 植机会 的患者 ,已经 被认 为是 早期 H CC 肝 部 分切 除术 的替 代治疗_5 J。 这两种治疗方法都具有局限性,尤其是针对病 灶较大的患者控制率较低 12] 。 TA CE 术联合微波消融术 治疗 H C C 是极其具 有 吸引力 的 。 TA CE 可 以减 少肿 瘤 的血 供 ,可 以减少后续 的微 波消融术治疗 中的热量 损失从 而达到 更 好的疗效 。 有相关 研究 报道 二者 的不 良反 应具 有协 同效 应 ,但至今没有一项被广泛认可的前瞻性随机对照研究 比较 二者单独使用的长期生存率。 本研究以病灶 ≤5cm 的肝细 胞癌 患者为研究对象 ,对微波消融术联 合或者 不联合肝 动脉 介入栓 塞术治疗肝细胞癌 的临床疗 效作 比较 。 

1 资料与方法 

1.1 一般资料 

将 2006 年 lO 月至 2009 年 7 月入我院诊断治疗符合入 组条件 并同意参与该 研 究 的 89 例 H CC 患者 随机 分 为两 组 (表 1) 。 入组标准:①年龄 18 —75 岁,经病理学确诊的 H CC 患者。 ②单发病灶直径≤5cm 或者多发(3 个或以内) 病灶 直径 ~ < 3cm 。 ③影像学 显示 病变未 侵及 门静 脉 、肝静 脉及其 分支或者远处转移。 ④超声下可见病灶并且有可行安全的 进针路径 。 ⑤Ps 体力状 况评 分为 0 —1 分 。 ⑥ 既往未 接受过 抗肿瘤治疗。 ⑦肝功能分级 A 或者 B 。 排除标准如下:严重 的凝血功能障碍(凝血酶原活动度 40%或者血小板计数为 40000/ L ) ;肝 功能失代偿 表现包 括难 治性 腹水 、食 管 一胃底 静脉 曲张破 裂 出血 、肝 性脑病 等 ;存在 卡铂 、表柔 比星 、丝 裂 霉素或碘油 的使 用禁 忌症 患者 。 这项研 究经 我 院伦理 委员 会的批准 ,而且符合赫尔辛基宣 言的标准 。 所 有患 者均签署 知情 同意书 。 

1.2 研 究设计 

分组前根据 患者病灶 大 小 以及 病 灶数 目对患 者进 行分 层 。 随机分组 由不 参与该 研 究 的两名 护士采 用 电脑 随机数 字法完成 ,按照研究者 预先 设定 的 甲组 进入 M W A 联合 TA — CE 组 ,乙组进入 单独 M W A 组 。 分 组后 两周 内进行 治疗 ,疗 效 评价 由两位有经验 的(工作 5 年 以上 )放 射科医生 ,分 别根 据 CT 表现共 同进行评 价 ,因为治 疗性 质 以及 治疗 可能 产生 的不 良反应未采用双盲研 究 ,而数据 分析统计 员及疗效 评价 的放射科医生对 治疗 不知情 。 治疗 过程 中患 者病 情进 展符 合排除标准或者患者要求退出研究时允许治疗中断或者更 改 方案 。 

1.3 治疗方法 

所 有的 TA CE 以及微波消融术 均 由同一 治疗 团队完成 。 TA CE 操 作 步骤 如 下 :在 X 射 线 电视 透视 下 经 皮股 动 脉 穿 刺 ,将导管选择性插 入肿 瘤供 血 动脉后 进行 动脉 造影 ,了解供血动脉和肿瘤血管 的分布 ,确定血管 的通畅 。 所有 患者均 采用超选导管进行超选择性肝动脉插管 ,采用卡铂 (波 贝 ,中 国齐鲁制药)300 m g、表阿霉素(艾达生 ,中国浙江海正药业) 50m g、丝裂霉素(中国浙江海正药业) 8m g 混合 5m l碘油(上 海旭东海普药业)行肝动脉灌注化疗,碘油及明胶海绵(杭州 艾力康医药科技 1400 —2000~ m ) 栓塞供血血管。 栓塞完成 后行血 管造 影明确栓 塞程 度并评 估其 他血 管血 流量 。 术 中 密切 观察 患者一般情况 ,必要 时给予 吗啡或者 强痛定止 痛治 疗 。

微波消融术步骤如下:采用康友 KY 一2000 治疗仪在实 时超声 (m indray M 5) 引导下 ,参 阅 cT 片确定穿刺途径 ,提前 应用镇痛药 以及局麻 药 ,根据肿瘤直径 大小将一个 或多个微 波天线精确穿刺入肿瘤 内部 ,进针时注意呼吸调整,天线尖 端至少 到达 肿 瘤 远侧 边 缘 , 多个 天 线 时 ,相 邻 电极 间 隔在 3cm 以内,以减少消融漏空。 打开微波治疗仪器 电源,连通 冷循环系统及微波 电极 ,消融起 始功 率设定 为 70W ,可逐 渐 增加功率最高至 lOOW ,单位点持续作用时间控制在 2O 分钟以 内,对 于直径 > 3cm 的病灶行多位点 消融。 实时 B 超 检测 下 ,消融完全时边加热 边旋 转退 针 ,以 防针道 出血 及肿瘤 种 植 。 微波消融术在 TA CE 后 两周 内进 行 (中位天 数 7 天 ,范 围 3 —14 天 ) 。 

1.4 随访 以及后续 治疗 

第 一次微波消融 治疗 后 四周行 增 强 CT 或 M R I 扫描 评 价疗效 。 联 合组患者 CT 显示碘油沉积 于病灶 内且周 围有 一 微 波消融 治疗的未 强化 区域 。 当未强 化 区域直 径大 于碘 油 沉积 区域时 ,认 为治 疗是成 功 的。 如 果 治疗后 CT 示 碘油沉 积 区附近存 在强化 ,认 为肿瘤 消融 不完 全 ,需要 再次行 微 波 消融术 治疗 。 微波消 融组 患者 ,CT 显 示未 强 化 区域直 径大 于治疗前 的结节 灶大 小 时被认 为 消融是 完全 的。 如果 可见 明显强化 ,需要再 次行 微波 消融 治疗 。 针对所 有 患者 ,如果 两次微波消融术 后依 旧存 在结 节强化 ,被认 为消 融不完 全 , 建议这些 患 者行 TA CE 。 之后 ,每 3 个 月 复 查 一次 ,持 续 2 年 。 每次 复查 需 行 超 声 检查 以及 血 液 检 查包 括肝 功 以及 A FP。 每 6 个月做一次胸片 ,如有异常 ,行 CT 、M R I 以及 骨扫 描进一步检杏 。 2 年后 5 年前 ,每 6 个 月随访 。 5 年后 ,每 12 个月随访 。 复发患者 的治疗 可 以采 用微 波消融 、TA CE 、全身 化疗 或者保守治疗 ,具 体治 疗方 法根 据患者 肿瘤 的位 置 、肝 功能以及患者一般情 况决 定。 全身化疗方案 的选 择 ,Y E O 等 人报道 了顺铂 、干扰素 、阿霉 素联合 氟尿 嘧啶等方 案 的使用 。 不 良反应的分级使用美 国国家 癌症研究所毒性分级标 准 4,0 版。 

1.5 统计学分析 

统计学分析采用 SPSS 17 .0 统 计软 件 ,两组之 间定量 数 据 的比较 采用 t检 验 ,分 类数 据 之 间的 比较 采用 卡方 检验 。 生存 曲线 采用 Kaplan —M eier 方 法和 C OX 比例风 险模 型 描 述 ,分层根据肿瘤 的大小及数 目。 评估 总生 存率 的预后相关 分析采用 CO X 比例风 险模型分析 。 所 有的统计 学检 测均是 双 向的 ,P < 0.05 被认 为差异具有统计学意 义。 

2 结 果 

2.1 资料分析 

自2006 年 10 月 至 2009 年 7 月 ,共 465 例 H CC 患 者在 我院治疗 ,241 例 不符合该 研究 的纳入标 准 。 排 除的原 因包 括 门静脉癌栓 (n = 56 ) 、肝外 转移 (n = 42 ) 、肿瘤 > 7cm 或者 多于 3 个 (n = 68 ) 或 者严 重的肝功 能不全 (n = 28) 以及显著 的凝血障碍 (n = 47 ) ,另外 135 名患者拒绝参 与这个研 究 ,他 们 中有 49 例接 受手 术治 疗 ,41 例 接受 微波 消 融术 ,45 例接 受 TA CE 术。 最后 89 例符合条件的患者同意被随机分配到 联合组 (n = 44 ) 和微 波 消融 组 (n = 45 ) ,两名 患 者 (每 组一 个 ) 在随机分组 以后 因患者拒绝退 出该研究 。 这两名患 接受肝部分切 除术 ,并在他们最初被分配 的小组 内使 用意 向性 原则~起分析 。 其 中联 合组一 名患 者 因更 换 电话号码 失去 随访 。 这些相关变量 在两组之 间均无显著性差异 。

2.2 治疗 情况 

联合组 中 41 例患者 TA CE 术 后微 波消 融术 达到 了完全 治疗 ,另外 3 例患者在二 次消融后也达 到治疗要求 。 微 波消 融组 ,38 例的患者 首次消融 即达到完全 治疗 ,另外 7 例 患者 需要二次消融 ,之后共 42 例患者达 到了消融完 全 ,另外 3 例 二次消融后,仍有残存肿瘤组织,这 3 例患者被认为是微波 消融治疗失败的患者 ,之后接受 TA CE 术治疗。 

中位随访时间为 36 个 月 ,联 合组 和微 波 消融组 分别 有 31.8% (14/ 44 ,2 例为局部 复发 ,12 例为远处复发 ) 和 53.3% (24/ 45 ,3 例局部复发 ,21 例 远处复发) 的患者 发生肝 内复发 (P = 0.054 ) 。 联合 组 中 l4 例 复发 患者 ,8 例患 者再 次接 受 微波消融治疗,1 名患者接受全身化疗,其余 5 例患者接受 TA CE 术 。 微波 消融组 24 例复发 患者 ,13 例 接受再 次消融 , 6 例患者接受 TA CE ,2 例患者接受系统化疗 ,另外 3 例患者 接受保守治疗 。 两组 患者 的 TA CE 中位 治疗周 期均 为 2 (范 围为 l 一8) 。 

2 .3 生存 率 

在 随访结束 的时候 ,联合组和微波 消融组死 亡患者分别 为 15 、23 例。 两组 患者 中位 随访 时 间分别 为 (47 .5 ±11.3 ) 个月 (范用为 29 —62 个月 ) 、(47.0 ±12.9 ) 个月 (范 围 28 — 62 个月 ) ,死f :原 因详 见表 2。

2.3.1 总生存率 (O S ) 联 合组 和微波消融组的 1 年 、2 年 、 3 年 总体 生存 率 分别 为 86.4% ,74.4 % ,61.8% 和 77.4% , 63.6% ,50.0 %。 使用 C OX 比 例 风 险 模 型 对 肿 瘤 大 小 和 数 目进 行 分 层 。 联 合 组 具 有 更 好 的 O S (风 险 比率 H R 为 0.323 ,95%CI 为 0.295 —0.351,P = 0.002 ,见 图 1,表 3 ) 。 2.3 .2 无 复发 生存 率 (R F S ) 联 合组 和 微波 消 融 组 的 1 年 、2 年 、3 年 R Fs 分 别为 72.4% ,61.6% ,45. 8% 和 61.7% , 52.2% ,39.8% 。 使用 CO X 比例 风 险 模 型 对 肿 瘤 大 小 和 数 门进 行 分 层 。 联 合组 具有 更好 的 RFS (风 险 比率 H R 为 0 .258 ,95%C I 为 0.230 —0.286 ,P = 0.02 ,见 图 1,表 3 ) 。

多元 回归分析显示 治疗分 配 (H R : 1 . 876 ,9 5 %CI: 1.194 —2.948 , P = 0 . 00 6 ) 、肿 瘤 大 、(H R : 1.738 ,95% CI:1.100 —2.746 ,P = 0.018 ) 、肿瘤数 目(H R :2.492 ,95%CI: 1.594 —3.897 ,P = 0.001) 是与 O S 相关 的重要 预后 因素 。 肿 瘤大小 (H R :1.973 ,95%C I:1. 268 —3.070 ,P = 0 .003 ) 以及 治疗分配 (H R :1.674 ,95% CI:1.083 —2 .568 ,P = 0.020 ) 是 与 R FS 有关的重要预后因素。 由此得知,肿瘤大小是与患者 O S 以及 R FS 均相关 的预 后指标 ,考虑 TA CE 主要 适用 于无 法手术切除 的中晚期 肝癌 ,尤其是 大肝癌 、多发 结节 型肝 癌 。 大量研究报道对小肝癌 的治疗单独采用 M W A 就能达到较 好的疗效,于是我们对本研究人组肿瘤直 径 ≤3 cm 的患者 进 行 亚 组 分 析 ,结果 显 示 联 合 组 与 微 波 消 融 组 O S (H R : 0.763 ,95%C I:0.574 —0.837 ,P = 0.063 )无 统计学 差异 ,R FS (H R :0 .479 ,95% CI:0 .424 —0.767 ,P = 0. 039 ) 差异 具 有统 计 学意义 。 

2.4 并发症 

没有发生治疗 相关 性死 亡。 两组 患者 的 常见并 发症 为 发热、疼痛、呕吐、腹水、肝功能损伤、腹胀等。 其他更严重的 并发症包括联合组的胆管狭窄、胃出血和微波消融组的针道 出血 、腹腔感染、空腔脏器损伤 、急性肾衰及肝脏动静脉瘘 , 但发生率均较低(表 4 ) 。 对肿瘤直径 ≤3cm 患者进行亚组 分析 ,结果显示联合组与 M W A 组 比较并发症发生率并没有 显著性差异 (P > 0.05 ) 。 

3 讨 论 

微波消融术 已经被广泛应用于小肝癌的治疗,并且疗效 显著 。 然而 ,微波消 融 面积 的界定仍 未 达到共 识 ,消融 不完 全边缘残 留所致 的局 部短 期复发 是 目前 主要 的不 足。 为 了 获得更完全的消融 ,多种联合治疗方式被提倡,TA C E 术联合 热消融术 已经 被认 为是 治疗小 肝 癌安 全有效 的方 法 ”J。 目前国内很多学者采用射频消融联合 TA CE 的治疗方法对 H CC 进行综合治疗 ,其有效率与本研究无明显差异 ”j,但 是相对于射频消融 ,M W A 具有耗时短 、皮肤灼 伤发生率 低 的 优势。 早在 200 1 年何杰等人 对手术治 疗与 TA C E 治疗 H C C 的疗 效 比较进行 过 M ETA 分析 ,结果 显 示其 长期 生存 率 无显 著差异 。 而吴力群 等 报道单 纯 TA CE 联合靶 向治 疗 疗效低于手术联合靶向治疗 ,差异具有统计学意义。 

本研 究采用 M W A 联合 T A CE 的方法治疗 病灶 ≤5cm 的 H CC ,相对 于单 纯 的 TA C E 术 或单纯 的 M W A 具有更 好 的疗 效 ,且与手术 因其微 创 、费用 低 等优势 减少 患者 创伤 以及 经 济负担 ,在 H CC 的 治疗 中 占据 越来 越 重要 的地 位 。 在 微 波 消融术前行 TA CE 术是可行且有效的,分析原因有 以下几 点:首先,TA CE 术通过栓塞肝动脉降低肝内肿瘤的血流量进而减少热量的丢失 ,减缓肿瘤坏死区的冷却。 TA CE 术还可 以通过栓塞动静脉分流血管减少门静脉血供。 这使得微波 消融术可 以形成更 大 的坏死 区。 M orim oto 等人 报道 在热 消融前行 TA CE 术可以扩大坏死区的短径,使烧灼 区域更接 近球形 。 而相对于非球性坏死 区,球形坏死 区可 以更完 全的 覆盖肿瘤,更加有效的局部控制肿瘤。 有研究表明即使 T 分 期 较早的孤立小肝癌 ,微 转移也 比较常见 而且 与原发灶 的距 离是其重要发生因素 。 早期研究表明,肿瘤的复发常见 于局部消融坏死区近距离的剩余肝组织 中,因此适当的扩大 消融范围可以使消融更完全,减少微转移的发生 ,降低复发 率 近而改善 H C C 的预后 。 其 次 ,TA CE 术应用 细胞毒类化疗 药物直接杀伤肿瘤细胞 ,也可以增强热疗的效果。 此外,队- C E 术可以有效的破坏肿瘤内形成的分隔以及肿瘤部分纤维 化 ,使得热量在瘤 内的分布更均匀 ,消融更完全 。

目前国内外大量的研究报道小肝癌(小于 3cm ) 尤其是 直径~ < 2cm 肝癌单独应用射频、微波消融治疗效果已经达到或优 于手术 治 疗 的效 果 J, 本研 究 共人 组 小 肝 癌 患者 44 例 ,其 中 21 名患者采用 TA CE 联 合 M W A 的方法治疗 。 对这 部分患者进行亚组分析后显示 ,对于肿瘤 直径 ≤3cm 的小肝 癌 患者 ,联合治疗并不能显著延长患者 的 O S ,但显 著延长 了 患者的 R FS ,且没有 增加 患者并 发症 的发生 率 ,这可 能与治 疗 过程 中对 于这 部分 患者 TA C E 术 我们 主要 是 以栓 塞为 主 化疗药物的使用剂量较小相关。 分析整个研究过程 ,这部分 患者TA CE 术后再行 M W A 治疗 ,TA CE 治疗过程不仅仅会减 少病灶 血供 减少 热量 流失 ,更主要的是可在一定 程度上发 现 并杀死微小病灶 ,使得 M W A 的治疗时间以及难度较前降低 的同时延长患者的复发时间,尤其是多发病灶患者,其局部 复发率显著降低,但治疗成本较单独治疗增高。 对此 ,我们 还会进行 更深入的分析研 究。 所 以,我们认 为对这部分 患者 尤其是多发病灶患者可进行联合方案治疗 ,当然这还需要我 们专门针对于此的研究结果验证。 

本研究仍然具有一定的局限性。 首先,入组患者数量相 对较小 ,大多数患者病灶数为 1 个或者 2 个,患者肿瘤直径 均 ~ < 5cm ,以后 的研究对象会 以肿瘤 直径 3cm 以上 7cm 以下 的患者为主。 第二,本研究属于单中心研究 ,结论代表性较 差,可能对其余 国家地区的患者并不适用。 第三 ,因为治疗 方法 的操作 以及可能 发生 的不 良反 应使得 该研 究无法 采用 双盲研究 。 但是 ,进行疗效评 价的放射 科医生 以及 进行数据 分析 的统计员对 于患者 接受 哪种治疗 方法 是不知 情 的。 肝 癌微波消融治疗的标准将会向联合治疗方向转变,本研究通 过 TA CE 术联合微波消融术的方法为栓塞肿瘤供血血管改 变肿瘤微环境可 以改 善肝癌 局部治 疗 的疗 效提供 证据 。 这 还需要更深入 的研究来探究联合治疗 的更大获益 。

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