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微波消融治疗骨肿瘤的研究进展
来源: 发布时间:2017-03-28 点击量: 1995

骨肿瘤(bone neoplasm s) 是指发 生在 骨 内或起 源于骨各 种组织成分的肿瘤。 无论原发恶性骨肿瘤还是 骨转移瘤 ,都 严重影响患者的生活质量。 传统手术方式 (截肢 或根 治性 肿 瘤切除术后肢体重建 ) 无 法或 较难 重建荷 瘤肢 体功 能 ,并发 症较 多,给 患者带来极 大痛苦 。 作 为一种 热疗 手段 ,微 波 消 融(m icrow ave ablation) 技 术 目前应 用于治 疗 多种侵 袭性 、 恶 性骨肿瘤和转移性 骨肿瘤 。 该 方法在 保证 肿瘤 瘤段 完全 灭 活的基础上 ,极 大程度地保 留了 自体骨量 。 本文就微 波 消融 的基本原理 以及 国 内外利 用微 波 消融技 术治疗 骨肿 瘤的研 究进展作 一综述 ,同时,也就微 波 消融技 术在 治疗骨 肿瘤 方 面提 出一些具有指 引作用的建议 。

1 骨肿瘤和肿瘤消融术概述 

根据 肿瘤的起 源 ,骨肿瘤 可分 为原发性 和继发性肿 瘤两 类。 原发 性恶性骨与软组 织 肉瘤在 人 类所有 恶性肿 瘤 中约 占 1 % ,其 中骨 肉瘤发生率最 高,发 病年龄 在 10 ~20 岁的 占 80% ,好发 于股 骨远 端和胫 骨近段 , 占 50% 以上… ,手 术 以 截肢或者肿瘤广泛切 除假体 重建 为主。 瘤段 广 泛切 除后 用 假体或移植骨重建 ,可能造成双下肢不等长 、骨不连 、假 体机 械故障、深部感染等 。 J。 骨转移瘤临床上常见,发 生率为 原发性 恶性肿瘤 的 30 ~40 倍 。 乳腺癌 、肺癌 、前 列腺 癌等是 引起转移最常见的恶性肿瘤 ,好发部位为脊柱、骨盆、股骨 和肋骨。 骨转移癌可以导致严重的骨相 关事件, 包括骨疼 痛 、病理性 骨折 、脊髓 压迫、高血钙等 ,严 重影 响患者 的生活质量。 临床上 以局部放疗 、化 疗和手 术 为 主要 治 疗手段,以提高患者生活质量,延长患者寿命。 

肿瘤 消融技术是指将 化 学药物或 热 疗直接 应用在 肿 瘤 区域 ,达到杀灭肿 瘤或肿瘤大体坏 死效果的一项技 术 ,临 床应 用已有 100 多年历 史 1 。 基 于热疗原理 的肿 瘤消融技 术 包括射 频 消融 包括射 频 消融 (radiofrequency ablation ) 、微 波消融(m icrowave abhion) 、高强度聚 焦超 声 (high —intensity focused ultrasound ablation) 和激光 消融(1aser induced therm al therapy) ” 。 与其他 消融方 法相 比,微 波消融治 疗具有升 温 速度 快、瘤 内温度 高、受碳化 和 血流影 响 小、 消融 范围大 、操 作简单、能 实时监 控 等优 点 -21] ,在 杀灭 肿瘤 的 同 时,保 存 了患肢 的力 学及 生物 学功 能,可充分利用灭活瘤段进 行重 建 ,减 少 了传 统手术处理 带 来的并发 症。 对 于 实体 肿瘤 , 尤 其是较大的骨肿瘤 治疗 , 目前微波消融技术正发挥 着越 来越 重要 的作 用。 

2 微波消融的基本原理及相关设备 

2.I 基本 原理 微 波是指 频率 范 围为 300 M H z ~300 G H z 之 间的电磁 波,相对应的 波长 范围为 1 m m ~1 m 。 应 用一定 频 率、强度的微波对 生物体进 行一定 时 间的辐射 ,该 生物 体 可 出现相 应的生物 学效应 (包括 微 波热 效应 和非 热效应 ) 。 具体 而言 ,人体 内的碳 水化合 物、蛋 白质 等极性 分 子和 细胞 内外液 中的带电粒子在微波场作用下 ,极性 分子的转 动可产 生位移 电流 ,同时介 质的黏性 引起 能量消耗 ; 带电粒子振 动 可产 生传导电流 ,同时介质 电阻引起 能量消耗 。 这 两种 能 量消耗 转化 为热能 ,共 同作 用于 目标 组 织, 可产 生肿 瘤组 织 凝 固、坏死和其他一 系列的生物学效应 。

2.2 治疗设备 各种微波消融设备的组成要素基本相同, 其主要组成部 分 包括微 波功 率源 (主机 ) 、微 波 能传 输线 、水 冷微 波消融天线(微 波针 ) 、水冷循环 系统和微波热场 的测温 装置与 系统等。 在 国内, 医用微 波设备 的微 波工作频 率 多为 2 450 M H z 和 915 M H z,其波 长属 于分 米波 波段 ,其 中 2 450 M H z 的频 率最常用。

3 微波消融肿瘤 的治疗机 制 

3. 1 消融热疗直接导致细胞和 组织损伤 局 部 高热 可导致 肿瘤 细胞 基质蛋 白、线粒体酶 和核 酸组蛋 白复合 物凝聚 。 D EW EY 等 报道 ,肿 瘤 细 胞在 43~C 后 可 出现 细胞 凋 亡。 有文献报道 ,42 —45℃ 的低 热疗法可造成局部 细胞可逆性损 伤 J,46℃维持 60 m in 后 细胞损伤不可逆性 ,且 随着温度 的 升 高,灭活肿瘤细胞所 需的 时间越短 。 不过 ,致人体 内肿 瘤细胞死亡的 温度是 不肯定的 ,因为热量 对细胞的作 用受 多 因素影响 , 包括细胞和组织 的类 型、局 部血运情 况、加热 时间 及速度等 。 但 50 ℃的阈值温度是大部分微波 消融 治疗 所 适用 的 ,并且 不同的温度 对组 织结 构和 功能 的影响 也 有较统一 的认 识 :43 —45℃ 时,组 织发 生 时间依 赖性 的可 逆性损伤 ,局部血流 灌注和 细胞 通透性增 加 ,细胞 周期改 变, 细胞代谢和局部组织环境 受到影响 ,细胞 内药物 浓度 可增加 , 放 疗敏 感性提 高; > 47℃ 时,在 43 ~45℃变化 的基 础上 ,细胞 内各种酶 的活性 降低 ;50 ~60℃ 时,细胞 或组 织脱水 ,蛋 白质 凝 固 ,出现 不 可 逆 损 伤 ;90 —100℃ 时 ,细 胞 或 组 织严 重 脱 水 , 蛋白质凝 固; > 10o℃ 时,组 织沸腾 ,产 生 蒸汽 ; > 150oC 时,细 胞 或组 织碳 化 ; > 300℃ 时 ,组 织 汽化 ; > 500℃ 时 ,组 织燃 烧 。 

3.2 微 波消融与放化疗具有协 同作用 微波 消融产生 高热 可直接 作用于 目标组织造成损伤 ,还 可与放疗和化 疗联合应 用,产生协 同效应,提 高肿瘤 治疗效果 I3 。 研 究表 明 ,温和 的高热可 以增 强肿瘤 的血 液供应 ,改善 氧供 ,肿 瘤细胞 D N A 损 伤修 复过 程 也 同时 受到 干扰 ,放 疗 效 果增 强 ;消融治疗还可 以放 大化疗 药物 所导致 肿瘤 细胞 的应 激效应 ,协 同诱 导细胞 凋亡 。 

3.3 消 融治疗肿瘤 引起机体 免疫功能变化 其机 制主要 包 括 :(1) 微波消融使肿瘤细胞表面的抗原决定簇暴露,有利 于抗体和补体与抗原结合 。 同时 消融 区域 因细胞 坏死产 生炎症反应 ,一 方面活化抗 原提呈 细胞 ,诱导特 异性 T 淋 巴 细胞发 生反应 ;另一方 面高抗原肿瘤 细胞成 为“ 疫苗” ,刺 激人 体细胞免疫的产 生 。 (2 ) 热 消融 治疗 可减 轻或 消 除 肿瘤的免疫抑制作用, 恢复人体对肿瘤细胞正常免疫功 能 ”J。 (3 ) 微 波 消 融可 促进 肿 瘤 组 织合 成 热休 克蛋 白 (heat shock protein ) ,介导抗原提 呈细胞 对 M H C — I 类分子 进行提 呈和 C D4 T 淋 巴细胞 免疫应 答 。 (4 ) 消 融治 疗对免疫 系统 的 Thl/ Th2 细胞 失衡 亦有 逆 转 作 用 。 总 之,消融治疗对于肿瘤,特别是骨肿瘤患者免疫系统的作用相 对复杂 ,很 多机制尚未阐明,需要开展更 多的相 关实验研 究。 

4 微 波消 融对 骨组织生物学转归和力学变化的影响 对于,临床 医师来说,微波消融后瘤段骨生物学转归和力 学性能的变化,是治疗过程 中应着重考虑的问题。 采用适当 的工作 功率、加 热温度 及持 续 时间,是 保证微 波 消融后 骨组织仍具有 一定 自我修 复 能力并维持 原有 力学强度 的 关键 因 素。 研究表明, 巴氏消毒法(60℃加热30 m in) 处理离体骨组 织后 ,生物力学功能无明显改 变 I4 ,再植入体 内后 可观察 到明显的再血 管化及 骨质愈合 -47] 。 

4. 1 生 物学转 归 刘振 东等 研 究在体微 波加 热后 的再 血管化过程 ,结果提 示 ,灭活 骨段 4 周后 首先 从 犬大腿后 侧 肌 间隔处恢 复血 液供 应 ;6 个 月后 骨皮 质 内带血供 明显 改 善,显示微波灭活骨段 良好的骨修复能力。 范清宇等 的 SPE CT 检查表 明,患者治 疗后 12 个 月 出现 比较 明显的血 管 再生现 象。 张余等 通过病理 分析 推测微 波消融 1 年后 瘤 段骨再生及再血管化并未完成,但缺少统计学数据支持。 有 学者 研 究微 波加 热 对兔 骨组织成 骨 活性 的影 响 ,认 为骨 组织的加热温度及 时间 需低 于 60℃ 、30 m in ,这样 对肿瘤 瘤 段 骨 内的生物活性 因子 、胶 原结构蛋 白影 响不大。 但 这 只是 动物研 究 ,并不能完全反 映人体 的真 实情况。 面对微波 消融 术后 的康复计划及 内固定拆除时 间等 问题 ,研 究者们需 寻找 更加直接 、客观 的方法来评估微 波后 的生物 学转归过程 。 

4.2 生物力 学 改变 胡永 成等E52]利用微 波分别将 离体股 骨 37、45、60 、75 和 100℃加 热 30 r a in , 生物力 学测试 结果显 示 ,不 同温度 处理后样 本拉 伸、压 缩及 弯曲的 最大应 力和 弹 性模 量无明显差异。 在体动物 实验 也证 实微 波加热后 骨 组 织力学变化不 明显。 但 叶军等 的研 究认 为 ,微波 加热 人 体皮质骨 80℃、30 m in 后 ,虽然 其静 态拉伸 强度 无明显 下 降,但显微硬度 、延伸率 、断裂功 下降 ,骨组 织脆性 增加 。 这 也 解释 了临床 上微 波灭 活治疗骨 肿瘤后 常 出现 术后 骨折 的 原 因L55j,证 明治疗后 需要 进行 有效 固定的必要 性。 

5 微波消 融技术在治疗 骨肿瘤 的临床应用 

5.1 操 作步骤 国外报道较 多的是采取经皮 消融微创 手术 治疗骨肿瘤 。 ;而在我 国 ,微波 消融的使 用 多在 术 中切 开完全 暴露骨肿 瘤和周 围正 常组 织 的条件 下进行 。 其 主要 手 术步骤 :(1) 将肿瘤 、瘤段 骨及 其周 围重要血 管神经 、部分 正常骨干予以分离。 (2 ) 在瘤段 骨与正常组织之间进行降 温、隔离处理以保护周围正常组织。 (3 ) 在瘤段上插入微波 天 线阵列 ,间距约为 1.5 cm ,采用频率 2 450 M H z,功率 80 ~ 120 W ,使 肿瘤表 面温度达到 50℃ 以上 ,维持 20 ~30 m in。测 温针 实时监 测瘤段 骨及 周 围正常组 织 温度。 (4 ) 切 除 或刮 除肿 瘤及 周 围坏死 组织 ,可 选 用骨移植 材料 (自体 骨、异体 骨 、同种异体脱钙骨基质骨粒复合骨水泥 )填 充缺损 ,并予适 当 固定 · 。 

5 .2 临 床 应 用 

5.2. 1 原发恶性骨肿瘤 范清宇等 首先采用了 原位微波灭 活肿瘤技 术,并对接 受过微波消融治疗 的患者进 行系统随访及疗效评价。 他们 对 176 例 四肢和 37 例骨 盆 恶性骨肿瘤 患者 实施原位微 波灭活术,术 中微波加 热的 中 心和表 面温 度分 别为 108qC 和 65℃ ,消 融 时间 30 ~40 r a in。 术后对 四肢 骨肿 瘤患者随访 2 —8 年 (平均 49 个月) ,3 年无 瘤生存率为 73.9%,肢体功能优 秀; 对骨盆肿瘤患者 随访 1 ~5.5 年 ,原发恶性 肿瘤 复发 率 为 18.2% 。 早 中期的 随访 结果证 明 ,原位微波 消融治疗 恶性骨肿瘤效果较好 。 卢世璧等 则应 用不 同的 微 波 条 件 : 温度 设 定 50 ,加 热 l5 m in,加热过程 中予铜 网保护 周 围正 常软 组 织。 术后 随访 显 示:5 年 生存 率为 64.49% ,复发 率 为 10. 1% ,功 能评 价 > 15 分者 81 例 。 从数据 上来看 ,治疗效果好 ,但 由于研 究者将 骨 巨细胞瘤 统计在 恶性肿瘤 范 围 内,计 算的 生存 率可能偏 高。 其使 用的消融温度 及时间均比范清宇等报 道的低 ,这对肿 瘤 的复发 率和长期生存率是否有影响 ,作 者并没有论证 。 原 位 微 波消融术在 灭活原 发部 位肿 瘤 ,有 效控 制 肿瘤 复发 的 同 时 ,还 能极 大程度地保 留肢体 的功能。 但 是微 波条件 的规 范 化、灭活区域 的监控 和手 术指征 的把 握 ,是今 后 临床 应 用 中 需要解决的 问题 。 

5.2.2 良性或侵 袭性肿瘤 微 波消融技 术也可应 用在复发 率 高的侵袭性 或 良性 骨肿 瘤 的治疗 中。 周 勇等 对 46 例 长骨骨 巨细胞 瘤进行 原位微 波灭活保肢 处理 ,术后 平均 随访 7.6 年 ,2 例复发 ,1 例 死 亡。 进行 肢体 关 节功 能评 价 ,效 果 良好者有44 例。 范清宇等 也有报道 27 例骨 巨细胞瘤在 3 ~50 个 月的 随访 时间里 全部 未 出现 复发。 也 有在 其他 良 性肿瘤 中的 应 用报 道 l6【 _ J,但 病例 数较 少。 随 访资 料证 明 应用微波 消融技 术治疗 骨 巨细胞 瘤是 一 种 可行 、有 效 的手 段 ,但 目前 尚无学者对具体某一类 良性 骨肿瘤 的微 波治疗进 行研 究 ,医生对微波条件 和重建方式的选择 没有确切的指 导。 

5 .2.3 骨转移癌 据报道 ,85% 的死于乳腺 癌、前 列腺 癌和 肺癌 的患者 中, 尸检 发现 有 骨转移 。 骨转 移癌 导致 出现 疼痛 、骨折 以及 活 动 障碍 , 降低 患者 的 功 能状 态和 生 活质 量 。 外线束放射疗 法是 目前 治疗骨 转移癌 的标 准 方法 , 但仍 有 30% 患者无疼 痛缓 解 。 PUSCED D U 等 。 在 CT 引 导下经皮微 波消融 治疗 18 例骨 转移癌 ,采 用功率 50 w ,平 均消融时间为 7 m in。 术后 3 个月的随访 发现无 并发 症 ,B PI (brief pain inventory )疼痛评 分平 均下 降 92% ,其 中有 13 例 症状 完全 缓 解 ,4 例 稍 缓 解 (BPI 评 分 下 降 85%) 。 CA R — RA FIELLO 等 和 SIM O N 等 驯 也报 道 过 经皮 微 波消 融 治 疗 骨转移癌 的案例 ,取得 了较好的临床效果 。 尽 管微 波 消融 是 一种新 型、安全 、有 效的骨转移癌治疗手段 ,但 它仍不 能完 全取代 药物 治疗达到满意的止痛效果 ,同时l 临床研 究的病例 数量少、随访时间短,无法将微波消融作为骨转移癌的常规 治 疗 方 法 。 

5.3 关于 临床并发症 的讨论 

5.3.1 复发率 的问题 微 波消融治疗原发 恶性骨肿瘤后 局 部 复发率较高 ,范清宇等 认为 与保肢 手术 适应证 选 择 过宽有密切关 系,而并 非是微 波 方法 自身的 问题 。 因此 , 为了减少复发机会, 须细化骨肿瘤分类,提 高诊断准确率。 然而,就手术方法本身角度来说,在术中精确地监控微波灭 活 范围,确定肿瘤细胞 完全灭 活是 较 为 困难 的 ,这不仅 需要 在生物 工程领域对技 术进行 改进 ,还要 求术 者在 术前 、术 中 对肿瘤 大小准确地 评估 。 另外 需要 说 明 的是 ,微 波消 融 技术是保肢手术 中所采取的一种方法,不能忽视规 范的放 疗、化疗对 于骨肿瘤治疗起 着重要作 用。 

5.3.2 骺板损伤 有 学者 认 为对骺 板 闭合 前 的儿童 和 青少年采用微波消融可损伤骨骺, 出现骺板早闭、骨骺分 离 等并发 症 ,因此建议 12 岁以下 多不考 虑保肢 。 我们在 临床 中也观 察到高温灭活 关节周 围肿瘤 可不影 响骨骺 正 常生 长 ,关节功能 良好 ,其普遍性 及如何 有效 避免 高温 对骨骺 发 育造成影响需要进一步 的探讨 。 

5.3.3 术后再 骨折 手术 重建后 的肢体 康复 指导 、功 能锻 炼方式以及 内固定物拆除的 时间都存在一定差 异 , 目前也仅 靠 医生的I 临床经验进行 判 断。 在 下肢 的原发 恶性 肿瘤 治疗 后的康复 中,因为实验研 究证 实瘤段 骨 的再血 管化和骨再 生 在术后 1 年明显_4 ,多数学者采取的是术后 患肢 固定 3 ~6 个 月,1 年后 下肢 完全 负重 ,但 仍 然有 5.6% 一8% 的 骨折发 生率 。 是否要延长免 负重及 固定 时间 ,我们也进行 了 相 关的研 究 ,探讨 最优化 康复方案。 

6 总结 及 展 望 微 波 消 融 技 术 是 一 种 热 治 疗 手 段 , 用 组 织 类 型 广 泛 -69] , 尤其是对 于导 电性 较 差的 骨组 织 ” ,具有 受血流 影响小[70-71]、消融范围大 ] 、升温速度快 等优点。 初 期临床观察结果证实微波消融治疗骨肿瘤简便、有效,具有 广 阔的应 用前景 。 然而微 波消融精 确度 不高、安 全性能较低 以及天线设计 不理 想 等缺 陷限制其在临床 的进 一步应用。 目前仍需要 更多的中远期 临床或相 关实验研 究, 以及技 术改 进 来提 高微波消融技术水平 ,造福于广大的骨肿瘤患者 。

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